내분비 장애 평가과정에서 유럽 내 애로사항

내분비 장애 평가과정에서 유럽 내 애로사항

 

 

 

 - KIST 유럽 제공

 

 

 

내분비장애물질(Endocrine Disrupting Chemicals, 이하 EDC)은 호르몬계를 교란하여 인간과 야생동물 모두에게 해로운 영향을 미치는 물질을 의미함. EU는 EDC의 존재와 영향에 대한 과학적 분석을 통해 EDC 규제 입법 체계를 강화하고 있음.

2018년부터 내분비 장애(Endocrine Disruption, ED) 평가는 식물 보호 및 살생물제 제품 승인을 위한 필수 요건이었음. 이러한 평가는 공동 배합제(co-formulant), 보호제, 공력제(synergist)와 같은 활성 물질과 비활성 물질 모두에 적용됨. 2023년 4월, 화학물질의 분류, 라벨링 및 포장(regulation on the classification, labelling and packaging, CLP)에 관한 위임 규정이 발효되어 내분비계 교란 물질에 대한 새로운 위험 등급이 도입됨. 그 이후로 'REACH(Regulation on the registration, evaluation, authorisation and restriction of chemicals)' 프레임워크에 따른 산업용 화학물질 규제에서 내분비 장애 평가가 큰 주목을 받고 있음.

지난 20년 동안 여러 지침과 테스트 가이드라인이 발표되었지만, 호르몬계는 아직 완전히 이해되지 않은 복잡한 네트워크이기에 과학계, 당국 및 산업에서 내분비 장애 평가는 여전히 어려운 과제임. 또한 성분이 알려지지 않았거나 가변적인 물질, 복잡한 반응 생성물 또는 생물학적 물질(Unknown or Variable composition, Complex reaction products or Biological materials, UVCBs) 및 폴리머(polymer)와 같은 물질 특성은 프로세스를 복잡하게 만들 수 있음.

아래에서는 EU의 식물 보호 제품 규정(plant protection producton regulation, PPPR), 살생물제 제품 규정(biocidal products regulation, BPR) 및 REACH규정에 따른 내분비 장애 평가와 관련된 경험, 직면한 과제, 잠재적 해결책을 공유함.

PPPR 및 BPR에 따른 활성 물질

2018년 6월에 발표된 내분비계 교란물질 식별에 관한 ECHA(European Chemical Agency) 및 ESFA(European Food Safety Authority) 지침에 따르면, 식물 보호 및 살생물제 제품의 활성 물질은 다음 조건을 모두 충족하는 경우 내분비계 교란 특성을 가진 것으로 간주함:

-내분비 작용 방식

-부작용

-부작용이 내분비 작용 방식의 결과임

이러한 기준은 다양한 유형의 정보(예: 가이드라인 연구, 컴퓨터 시뮬레이션 선별(in silico screening) 및 문헌 조사)를 수집하고 평가하는 증거의 가중치 접근법(weight-of-evidence approach)을 사용하여 평가되어야 함.

PPPR 및 BPR에 따른 비활성 물질

식물 보호 제품에 포함된 보호제 및 공력제(synergist)는 활성 물질에 사용되는 것과 동일한 내분비 장애 기준에 따라 평가됨. ED 특성을 가진 공동 배합제(co-formulant)는 허용되지 않는 것으로 간주되며 이는 PPPR의 부록II에 나열되어 있음.

살생물제 제품의 경우, 공동 배합제에 대한 ED 특성에 대한 선별 평가가 필요함. 모든 공동 배합제는 여러 ED 데이터베이스에서 선별되어야 함. 선별된 데이터베이스 내에서 결정적이지 않은 ED 특성은 광범위한 전문 지식이 필요한 문헌 조사로 이어지며 논쟁의 여지가 있는 결론으로 끝날 수 있음.

지난 2년 동안 평가에 대한 개선은 거의 이루어지지 않았음. 그러나 당국은 현재 지침에 언급된 데이터베이스보다 더 많은 데이터베이스(예:일본 ED 데이터베이스 및 덴마크 ED 목록)을 사용할 것을 제안하고 있음. 이러한 소위 '선별(Screening)' 접근 방식은 특히 여러 데이터베이스를 사용하여 각 공동 배합제를 개별적으로 선별해야 하는 경우 업무량이 많아짐. 지난 2년 간의 경험과 IT 지식을 바탕으로 이러한 데이터베이스를 Excel 스프레드시트로 병합하면 프로세스 속도를 크게 높일 수 있음.

CLP 및 REACH

작년에 위임 규정 2023/797/EU를 통해 CLP 규제에 4개의 새로운 ED 등급이 도입됨. 두 개의 ED 카테고리는 인체 건강으로, 그 외 2개 카테고리는 환경으로 정의되었음. 2025년 5월 1일 이전에 시장에 출시되는 물질의 경우 24개월의 전환 기간이 적용됨. 이 경우에, 2026년 11월 1일 이전에 새로운 분류와 라벨링을 사용해야 함. 2025년 5월 1일 이후에 시장에 출시되는 물질의 경우, 새로운 분류 및 라벨링이 즉시 의무화됨.

현재로서는 REACH 규정에 따라 산업용 화학물질에 대한 ED 평가를 실시할 의무는 없음. 그러나 내분비계 교란 물질은 암, 돌연변이 및 생식 독성(Cancer, mutations, and/or toxicity to reproduction, CMR)을 유발하는 것으로 알려지는 화학물질과 함께 고위험우려물질(Substances of Very High Concern, SVHC)로 식별될 수 있음.

산업용 화학물질의 ED 잠재성에 대한 더 많은 연구가 필요할 것으로 예상됨. 여기서 가장 많이 논의되는 화학군 중 하나는 폴리머 그룹으로, 모노머(monomer) 및 폴리머에 대한 2023년 ECHA 지침에 따라 REACH 규정에 해당될 수 있음. 관련 지침이 나오기 전인 현재로서는 폴리머의 ED 잠재성 테스트 방식과 과제는 아래에 설명된 UVCB 물질의 테스트와 유사할 수 있음.

테스트 관련 과제와 잠재적 해결책

비동물 시험(Non-animal testing) 정보

OECD 문서 150에 나열된 시험관 내(in vitro) 분석은 ED 평가를 위한 핵심 정보를 제공함. 또한 구조/수용체의 유사성을 기반으로QSAR (quantitative structure-activity relationship) 모델 예측 및 다른 물질과의 유사성 예측(read-across)에도 사용될 수 있음. 이러한 선택지들은 동물 희생과 높은 비용을 피하면서 규제 프로세스를 가속화할 수 있음.

그러나 UVBC와 같은 일부 복잡한 활성 물질의 경우, 일반적으로 QSAR 툴박스에 확인된 구성성분에 대한 정보가 거의 포함되어 있지 않으므로, UVCB 물질의 ED 특성을 예측하기에 충분한 증거를 제공하지 못함. 내분비 교란의 모든 메커니즘이 잘 이해되지 않았기에 유사성 예측은 특정 물질이 내분비 교란 물질이라는 결론을 내리는 데 사용될 수 있지만, 해당 물질이 내분비 교란 가능성이 없다는 증거를 제공하는 데는 사용될 수 없음.

해당 물질이 자연계에 풍부한 성분으로 판독될 수 있더라도 당국은 해당 성분을 더 잘 이해하기 위해 검사를 요청할 수 있음. UVCB의 일부 구성 성분과 같이 식별할 수 없는 물질의 경우 비시험 전략을 적용할 수 없음. 2023년에 발간된 담수 내 EDC에 대한 OECD 보고서에 따르면, 리터당 나노그램 정도의 낮은 농도에서, 그리고 다른 화학물질과 혼합된 상태에서도 영향을 미칠 수 있음. 이는 UVCB 구성 성분이 미미한 비율을 차지하더라도 전체 물질의 분류를 결정할 수 있는 ED 잠재성을 나타낼 수 있음을 의미함. 식별할 수 없는 물질이나 불순물을 다루기 위해, 대부분UVCB 물질은 가이드라인 연구에서 시험관 내(in vitro) 또는 생체 내(in vivo)에서 테스트함.

동물 시험 정보

ED 평가의 초점은 에스트로겐, 안드로겐, 갑상선 및 스테로이드 생성(oestrogen, androgen, thyroid and steroidogenesis, EATS) 매개 작용 방식임. 이는 EFSA/ECHA 지침에 따라 이러한 메커니즘이 잘 이해되어 있기 때문임. ED 평가에 기여할 수 있지만 EATS에 의해 매개되지 않는 측정된 파라미터는 'EATS에 민감하지만 진단하지는 않는(sensitive to, but not diagnostic)' 것으로 간주됨. 이러한 유형의 정보는 일반적으로 기존 지식이 제한되어 있어 평가하기 어려우며 추가적인 문헌 조사가 필요하거나 결정적이지 않은 ED 특성으로 마무리될 수 있음.

어류와 양서류를 대상으로 한 수생 환경 연구의 경우, 단일 물질에 관한 실험은 수용성, 시험 농도 선택, 수중 농도 측정을 위한 분석 방법 개발 및 검증 등의 문제로 인해 이미 상당히 까다로운 경우가 많음.

UVCB의 경우 수용성 농도를 준비할 때 다양한 구성 성분의 수용성을 고려해야 함. 그러나 가장 어려운 것은 분석할 성분을 선택하는 것임. 다양한 개별 성분에 대한 분석으로는 어떤 구성성분이 독성이 있고, ED 효과를 나타낼지, 어떤 성분이 물에서 분석할 수 있을만큼 충분히 존재하면서 ED 효과를 나타낼지, 또한 UVCB의 구성을 정확히 알 수 없는 상황에서 이를 어떻게 판단할 수 있을지 등의 질문에 대한 명확성을 더하지 못하는 경우가 많음. 그러므로 UVCB의 구성성분에 대한 의무 분석 실시를 재고해야 함.

ED 연구 책임자와 규제 전문가들이 UVCB, 혼합물 및 폴리머를 사용한 연구 설정에 대해 논의하여 규제 목적에 적합한지 확인하는 것이 중요함. 또한 결과 해석에 사용되는 통계는 복잡하기 때문에 결과의 통계 분석은 (환경)독성학 연구에 대한 지식이 있는 통계학자가 수행하거나 최소한 확인해야 함. 혼합물 및 폴리머와 같은 다른 복잡한 물질의 ED 잠재성에 대한 동물 실험을 수행할 때도 비슷한 문제와 해결책이 예상됨.

결론

식물 보호 및 살생물제 제품에서 EDC를 식별하는 지침은 수년동안 제공되어 왔지만, 특히 UVCB 및 폴리머와 같은 복잡한 물질의 경우 과학자, 규제 당국 및 산업에서 ED 평가는 여전히 복잡하고 어려운 작업으로 남아있음. 내분비계 교란에 대한 새로운 위험 등급 도입은 화학물질 규제에 있어 중요한 진전임. ED 연구 책임자들과 규제 전문가들은 UVCB, 혼합물 및 폴리머에 대한 연구 설정에 대해 논의해야 함. 규제 환경이 계속 발전함에 따라, 특히 복잡한 물질의 경우 물질의 내분비 장애 가능성을 평가하는 과정에서 내재된 문제를 해결하는 것이 핵심이 될 것임.

*참조: https://www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/pub/5311

*출처: Chemical Watch